小儿范科尼综合征病因

(一)发病原因

幼儿大多与遗传有关，年长儿多继发于免疫性疾病，毒物或药物中毒以及各种肾脏病。

1.原发性(原因不明或无全身性疾病) 包括遗传性常染色体显性(AD)，常染色体隐性(AR)，X连锁隐性(XLR)，散发性，特殊型(即刷状缘缺失型)。

2.继发性(症状型) (1)先天性代谢障碍： ①氨基酸代谢障碍： A.胱氨酸病(常染色体隐性，AR)， B.酪氨酸血症Ⅰ型(AR)， C.Busby综合征(AR)， D.Luder sheldon综合征(AD)， ②碳水化合物代谢障碍： A.糖原贮积病Ⅰ型(Fanconi-Bickel综合征，AR)， B.半乳糖血症(AR)， C.遗传性果糖不耐受症(AR)， ③其他： A.Lowe综合征(XLR)， B.肝豆状核变性(AR)， C.细胞色素C氧化酶缺陷(AR)， D.Dent病(家族性近端肾小管疾病，XLR)， E.Pearson综合征，Wilson病， F.维生素B12缺乏。

(2)获得性疾病如：①多发性骨髓瘤;②肾病综合征;③肾移植;④肿瘤;⑤糖尿病;⑥急，慢性间质性肾炎;⑦急性肾小管坏死;⑧营养不良;⑨巴尔干肾病;⑩严重低钾血症。

(3)药物损伤及中毒如：①重金属(汞，钠，铅，镉);②化学毒剂马来酸，来苏儿，甲苯，甲酚，硝苯等;③过期四环素，丙酸;④顺铂，IFostamide，氨基糖苷类抗生素，维生素中毒;⑤雷米替丁，西米替丁，中草药如马兜铃肾损害等。

(二)发病机制

1.发病机制 本病发病机制尚未完全清楚，有以下几种可能：

(1)内流缺陷：管腔内向组织内流减少，见于刷状缘缺失型。

(2)细胞内回漏到肾小管腔增加：如马来酸中毒型。

(3)回流减少：通过基底侧细胞膜回流减少，致细胞内物质堆积;影响回吸收，如Fanconi-Bickel综合征。

(4)灌注增加：从血液向细胞灌注增加，通过细胞紧密连结处反流管腔增加，如细胞色素C氧化酶缺乏型，肾小管膜的输送异常在病理组织学检查中未见特异性表现，有实验提示本征的细胞内ATP活性的转运功能不全是由于磷酸盐耗竭，引起细胞内腺嘌呤核苷酸降解，因而发生ATP消耗，本症的病理生理学改变见图1。

2.病理与病理生理 随着分子生物学的研究进展，已认识到FA的发生是一个复杂的病理生理过程，DNA损伤识别或修复缺陷是FA发生的关键，由于DNA的异常启动了相关的病理机制。

(1)DNA交联修复缺陷：FA细胞对能产生链内和链间交联的双功能交联剂(如DEB，MMC，氮芥，环磷酰胺，顺铂等)敏感，DEB和MMC诱导的链内交联修复使DNA链切开，双链DNA同时损伤则没有可用的模板进行修复，需通过非同源末端连接(NHEJ)修复，在FA细胞，非同源重组修复的保真性下降，导致细胞缺陷，相反，通过姊妹染色单体互换的同源重组在FA没有缺陷，除了NHEJ异常，DNA损伤的识别也是受损的，使FA细胞在复制完成以后阻滞在G2期检查点。

(2)FA细胞对氧的超敏性：一种理论认为，FA细胞是被蓄积的氧自由基损伤的，这些氧自由基是由以下诱变剂产生的，如：高氧张力，γ-射线，诱裂剂和产生活性氢氧根的药物，FA细胞红细胞过氧化物歧化酶(SOD)的水平降低，而白细胞SOD的浓度正常，也有红细胞SOD，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶水平正常而谷胱甘肽转移酶水平上升的报道，在FA，成纤维细胞SOD的水平正常，Mn-SOD，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶的浓度增加，因此有人提出氧化剂的作用可能限于造血系统，SOD或过氧化氢酶加入到FA的淋巴细胞培养中能减少断裂的数量，其他的研究者发现SOD，过氧化氢酶或半胱氨酸可减少MMC诱导的断裂，在高氧张力的情况下培养淋巴细胞导致一些FA细胞的任意断裂的数量增加，正常细胞和加入MMC后的所有FA细胞均没有增加，Clarke等研究了FA细胞的凋亡，显示在5%氧浓度时暴露在MMC中与正常细胞相同，当20%氧浓度时则对MMC超敏，暗示对FA细胞的毒性作用是MMC产生的氧反应产物(ROS)引起的，而不是DNA交联形成，FA的氧敏感性涉及控制ROS过度产生的复杂系统或耐受氧诱导损害的能力，除线粒体外，细胞内产生ROS很大程度上是由于细胞色素P450酶系统，有研究表明FANCC蛋白与NADPH细胞色素P450还原酶，FANCG蛋白与细胞色素P4502E1(CYP2E1)之间相互作用，这两种酶都产生R0S，低氧张力和抗氧化剂被用于改善生长和减少FA细胞任意或MMC诱导的染色体断裂。