小儿慢性肉芽肿病病因

(一)发病原因

正常人吞噬细胞具有不依赖氧杀菌和依赖氧杀菌两套杀菌系统，一般情况下，依赖氧杀菌系统更为重要，CGD患者的吞噬细胞NADPH氧化酶活性显著降低，甚至缺乏，NADPH氧化酶是吞噬细胞在吞噬过程中触发“呼吸爆发”的重要酶，NADPH氧化酶活性降低或缺乏，“呼吸爆发”受损，不能产生足量的活性氧，过氧化氢，致吞噬细胞依赖氧杀菌功能降低，吞噬细胞吞噬微生物后不能有效地杀灭微生物，导致患者对细菌，真菌易感性增高，发生反复慢性感染，吞噬细胞NADPH氧化酶由两个细胞色素b膜亚单位(h亚单位，22kDa及β亚单位，91kDa)和两种胞浆可溶性协同因子(67kDa，47kDa)构成，91kDa亚单位由性染色体CGD基因编码，80%～90%的细胞色素b贮存在中性粒细胞特异颗粒中，分子生物学研究发现，NADPH氧化酶缺乏者在不同的病例该酶的分子缺陷有差别，且与本病的遗传方式有关。

(二)发病机制

正常粒细胞对细菌吞噬，脱颗粒产生过氧化氢，并在吞噬细菌后释放新生态氧，使碘，氯化合物氧化为游离的碘和氯，形成完整的过氧化氢-过氧化物酶-碘离子杀菌系统，本病由于缺乏葡萄糖氧化酶，不能产生过氧化氢，以致对不能产生过氧化氢的细菌如金黄色葡萄球菌，白色念珠菌，克雷白杆菌，E组大肠埃希杆菌，黏质沙雷菌等的杀菌功能，但对能产生过氧化氢的链球菌，肺炎球菌仍有杀灭作用，总之，是有粒细胞内过氧化物杀菌力缺乏而造成的疾病，性联隐性遗传的慢性肉芽肿病的各亚型均是由于编码细胞色素b的qp91-phox亚单位基因突变引起，该基因被命名为CYBB(MIM306400)，含有13个外显子，位于X染色体xp211.1，约占30kb，根据多中心国际数据库对261例性联CGD患儿的分析结果，该基因突变存在明显的异质性，多有家族特异性，基因缺失，错入突变和无意义突变发生率接近，分别占全部突变的20%;剪切为点突变(16%)和插入(10%)，则占剩余突变的大部分，目前还发现存在两种调节突变，CyBB基因突变的分布无明显的突变热点，似乎有一定的随机性。

总之，大多数性联CGD是由于CyBB编码区和剪接区突变引起，而不是由基因调空区发生缺失引起，大多数突变影响mRNA和(或)该蛋白的稳定性，qp91-phox基因突变的多样性与性联CGD的临床异质性相平行，利用四唑氮蓝试验(NBT)和流式细胞仪对O2产量进行分析发现的5%病人，中性粒细胞呼吸爆发活性正常;95%粒细胞缺乏呼吸爆发活性，细胞色素b的总量约为正常的5%，推测可能只有少量细胞克隆有细胞色素b水平正常，呼吸爆发活性完全，调空区突变将不利于细胞色素b的表达。