支气管哮喘病因

支气管哮喘病因

遗传因素：

哮喘是一种具有复杂性状的，具多基因遗传倾向的疾病，其特征为：①外显不全，②遗传异质化，③多基因遗传，④协同作用，这些就导致在一个群体中发现的遗传连锁有关，而在另一个不同的群体中则不能发现，哮喘遗传学协作研究组 (CSGA)研究了3个种族共140个家系，采用360个常染色体上短小串联重复多态性遗传标记进行全基因组扫描，将哮喘候选基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33，这些遗传学所鉴定的染色体区域可能含有的哮喘遗传易感基因大致分3类：①决定变态反应性疾病易感的HLA-Ⅱ类分子基因遗传多态性(如6p21-23);②T细胞受体(TcR)高度多样性与特异性IgE(如14q11.2);③决定IgE调节及哮喘特征性气道炎症发生发展的细胞因子基因及药物相关基因，(如11q13，5q31-33)5q31-33区域内含有包括细胞因子簇(IL-3，IL-4， IL-9，IL-13，GM-CSF)，β2肾上腺素能受体，淋巴细胞糖皮质激素受体(GRL)，白三烯C4合成酶(LTC4S)等多个与哮喘发病相关的候选基因，这些基因对IgE调节以及对哮喘的炎症发生发展很重要，因此5q31-33又被称为“细胞因子基因簇”。

上述染色体区域的鉴定无一显示有与一个以上种族人群存在连锁的证据，表明特异性哮喘易感基因只有相对重要性，同时也表明环境因素或调节基因在疾病表达方面，对于不同的种族可能存在差异，同时提示哮喘和特应症具有不同的分子遗传基础，这些遗传学染色体区域很大，平均含>20Mb的DNA和数千个基因，且目前由于标本量的限制，许多结果不能被重复，可见，寻找并鉴定哮喘相关基因还有大量的工作要做。

变应原：

哮喘最重要的激发因素可能是吸入变应原。

（1）室内变应原：屋螨是最常见的，危害最大的室内变应原，是哮喘在世界范围内的重要发病因素，常见的有4种：屋尘螨，粉尘螨，宇尘螨和多毛螨，90%以上螨类存在屋尘中，屋尘螨是持续潮湿气候最主要的螨虫，主要抗原为DerpI和DerpⅡ，主要成分为半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶，家中饲养宠物如猫，狗，鸟释放变应原在它们的皮毛，唾液，尿液与粪便等分泌物里，猫是这些动物中最重要的致敏者，其主要变应原成分feldl，存在猫的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性发作的主要危险因子，蟑螂为亚洲国家常见的室内变应原;与哮喘有关的常见为蟑螂美洲大蠊，德国小蠊，东方小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我国最为常见，真菌亦是存在于室内空气中的变应原之一，特别是在阴暗，潮湿以及通风不良的地方，常见为青霉，曲霉，交链孢霉，分支孢子菌和念珠菌等，其中链格孢霉(Alternaria)已被确认为致哮喘的危险因子，常见的室外变应原：花粉与草粉是最常见的引起哮喘发作的室外变应原，木本植物(树花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草类和莠草类花粉常引起秋季哮喘，我国东部地区主要为豚草花粉;北部主要为蒿草类。

（2）职业性变应原：可引起职业性哮喘常见的变应原有谷物粉，面粉，木材，饲料，茶，咖啡豆，家蚕，鸽子，蘑菇，抗生素(青霉素，头孢霉素)异氰酸盐，邻苯二甲酸，松香，活性染料，过硫酸盐，乙二胺等。

（3）药物及食物添加剂：阿司匹林和一些非皮质激素类抗炎药是药物所致哮喘的主要变应原，水杨酸酯，防腐剂及染色剂等食物添加剂也可引起哮喘急性发作，蜂王浆口服液是我国及东南亚地区国家和地区广泛用来作为健康保健品的食物，目前已证实蜂王浆可引起一些病人哮喘急性发作，是由IgE介导的变态反应。

促发因素：

（1）大气污染：空气污染(SO2，NO)可致支气管收缩，一过性气道反应性增高并能增强对变应原的反应。

（2）吸烟：香烟烟雾(包括被动吸烟)是户内促发因素的主要来源，是一种重要的哮喘促发因子，特别是对于那些父母抽烟的哮喘儿童，常因吸烟引起哮喘发作。

（3）呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染与哮喘发作有密切关系，婴儿支气管病毒感染作为哮喘发病的启动病因尤其受到关注，呼吸道感染常见病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)，腺病毒，鼻病毒，流感病毒，副流感病毒，冠状病毒，以及某些肠道病毒，与成人哮喘有关的病毒以鼻病毒和流感病毒为主;呼吸道合胞病毒，副流感病毒，腺病毒和鼻病毒则与儿童哮喘发作关系密切，合胞病毒是出生后第一年的主要病原，在2岁以下的感染性哮喘中占44%，在大儿童哮喘中也有10%以上与其感染有关，有人报道：RSV感染后的近100%的哮喘或毛细支气管炎患者的上皮细胞有IgE附着，因急性RSV感染住院的儿童在10年后，有42%发生哮喘。

（4）围生期胎儿的环境：妊娠9周的胎儿胸腺已可产生T淋巴细胞，第19～20周，在胎儿各器官中已产生B淋巴细胞，由于在整个妊娠期胎盘主要产生辅助性Ⅱ型T细胞(Tp)细胞因子，因而在肺的微环境中，Tp的反应是占优势的，若母亲已有特异性体质，又在妊娠期接触大量的变应原(如牛奶中的乳球蛋白，鸡蛋中的卵蛋白或螨虫的Derp I等)或受到呼吸道病毒特别是合胞病毒的反复感染，即可能加重其Tp调控的变态反应，以至增加出生后变态反应和哮喘发病的可能性。

此外，在妊娠晚期体内摄入多价不饱和脂肪酸的数量，将影响前列腺素E的生成，对Tp细胞调控的变态反应可能有关，母亲在妊娠期间吸烟肯定会影响胎儿的肺功能及日后发生喘鸣的易感性。

（5）其他：剧烈运动，气候转变及多种非特异性刺激如：吸入冷空气，蒸馏水雾滴等，此外，精神因素亦可诱发哮喘。

发病机制

某些环境因素作用遗传易感个体，通过T细胞调控的免疫介质释放机制(细胞因子，炎症介质)作用于气道产生炎症及气道高反应性;同时气道结构细胞特别是气道上皮细胞与上皮下基质及免疫细胞的相互作用以及气道神经调节的异常均加重了气道高反应性，也直接或间接加重了气道炎症，在环境因素的进一步作用下，使炎症加重，气道平滑肌收缩，而出现症状性哮喘。

1、免疫学机制

免疫系统在功能上可分为抗体介导和细胞介导的免疫过程，均参与炎症的发展，B淋巴细胞产生和分泌特异性抗体，而T淋巴细胞，除了控制B细胞的功能外，还可通过分泌细胞因子发挥炎症前效应，免疫反应一个关键步骤是T细胞被抗原激活，这一过程需经抗原提呈细胞如树突状细胞，巨噬细胞等的抗原传递作用实现。

（1）Tp/Tp机制：最近几年，对T辅助细胞功能的认识取得重大进展，研究认为：诸如哮喘一类变态反应是由Tp细胞驱导的，对无害抗原或变应原的一种高反应，CD4 T辅助细胞按其功能分为两群：Tp和Tp，Tp和Tp均分泌白介素-3(IL-3)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)以及肿瘤坏死因子(TNF)，Tp主要合成释放干扰素(IFN)，白介素-2(IL-2)，调节免疫抗感染的功能;Tp则主要生成IL-4，IL-5，IL-10及IL-13等，主要调控变态反应，IFN-r及IL-4分别为Tp和Tp特征性细胞因子，IL-4是Tp细胞选择性发育及扩增的必需细胞因子，B细胞合成分泌特异性IgE依赖于IL-4的存在，IL-4及IL-4受体α链的表达，是抗原激发导致嗜酸性粒细胞聚集，黏液过度分泌及气道高反应性等哮喘特征性气道炎症的基础，IL-13是与IL-4密切关联的细胞因子，亦能与IL-4受体α链结合，诱发哮喘急性发作，研究提示：抗原促发急性哮喘发作的细胞因子机制可能主要通过经IL-4受体α链介导的信号传导通路起效应的。

如上所述，作为调节免疫抗感染功能的Tp细胞与调控变态反应功能的Tp细胞在体内呈现一种相互约束，相互消长的平衡状态。

IFN-α，IL-12可促使活化的Th0细胞向Tp方向发育，而IL-4则促使其向Tp方向发育，在Tp占优势的疾病如多发性硬化症，I型糖尿病患者中，其哮喘发病率较低;动物实验表明，感染结核分枝杆菌后，由变应原激发的I型变态反应受到抑制，这是因为结核分枝杆菌可活化Tp功能，新生儿或出生2个月婴儿接种卡介苗，可使Tp细胞因子分泌活性增强，其可能机制是，在妊娠早期的胎儿其单个核细胞和巨噬细胞表面的CDl4是细菌脂多糖(内毒素)的高亲和力受体，它在启动非特异性的先天细菌感染免疫反应中是一个关键因子，而卡介苗中的主要活性成分之一为脂多糖，尽管胎儿处于Tp占优势的环境，但细菌非特异性的免疫刺激可激活CDl4，提高Tp功能。

在Tp细胞的调控下，可通过分泌的IL-4调控B淋巴细胞生成特异IgE，后者进一步结合到存在肥大细胞，嗜酸性粒细胞上的特异性受体，使之呈现致敏状态，一旦再暴露于同种抗原，抗原与细胞表面特异性IgE交联从而导致炎性介质释放的链式反应，组胺，白三烯类物质包括LTB4，LTC4，LTD4及LTE4等是早期及迟发相反应的主要炎性介质，这些介质可引起气道血管通透性增加，黏膜水肿，平滑肌痉挛及黏液分泌亢进，这种反应是即刻产生的，这就是“T细胞调控，IgE依赖”机制，最近研究表明，IgE还可介导抗原提呈，使Th0细胞向Tp方向发展。

Tp细胞还可通过释放的多种细胞因子(IL-4，IL-13，IL-3，IL-5等)直接引起各种炎症细胞的聚集及激活，以这种方式直接促发炎症反应­——迟发型变态反应，嗜酸性粒细胞聚集活化分泌主碱基蛋白，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白以及嗜中性粒细胞分泌的蛋白水解酶均可进一步加重炎症过程(T细胞调控，非IgE依赖机制)。

（2）树突状细胞：树突状细胞是肺内主要的抗原递呈细胞，研究表明：这些树突状细胞启动了呼吸道Tp细胞的发育，由血循环中来的树突状细胞在气道黏膜内形成一个网络，摄取并处理吸入抗原，继而移行到局部淋巴结，把处理过的抗原传递给CD4 T细胞，呼吸道树突状细胞，或称之为DC2细胞，是在表型上未成熟的树突状细胞，这种细胞表达低水平的表面MHCⅡ类抗原，产生IL-10，但仅生成极小量IL-12;此种局部细胞因子内环境，使CD4 T细胞偏向Tp方向发育，相反，外周淋巴器官的树突状细胞，是成熟的树突状细胞，能表达高水平的MHCⅡ类抗原并产生IL-12，诱导Tp方向的分化，如果CD4 T细胞被抗原激活是在存在IL-12的环境下，细胞将向Tp群体分化;而在IL-4的环境下则向Tp方向发展，研究还发现：黏膜DC2细胞，能以一种非IL-4依赖方式，刺激Tp细胞分化，提示某些所谓内源性哮喘可能是通过此途径致病的。

（3）GATA-3和C-Maf：GATA-3是一种T细胞发育，Tp分化以及Tp/Tp平衡的关键调节因子，GATA-3属GATA转录因子家族，它能结合到WGATAR(W=A/T，R=A/G)DNA序列;IL-5启动子中存在这样一个GATA结合位点，在非Tp环境内，单一的GATA-3便足以激活IL-5启动子，诱导IL-5基因的转录，非活化态的CD4 T细胞表达低水平的GATA-3 mRNA，当细胞向Tp分化时，GATA-3表达显著上调;而当细胞朝向Tp方向发展时，GATA-3表达则显著被下调，发育中的Tp如过度表达GATA-3能导致IL-12受体β2亚单位表达受阻，并同时使IFN产生障碍，研究证实：GATA-3控制Tp活性通过诱导Tp细胞因子基因表达，并且诱导Th细胞偏向Tp功能分化，在哮喘患者气道中呈现显著的GATA-3表达增加，且此种表达增加是与IL-5表达及气道高反应性显著相关的，抑制GATA-3可导致局部及全身Tp反应迟钝，局部炎症反应(嗜酸性粒细胞聚集，黏液过度分泌)减轻，以及IgE生成显著减少。

转录因子C-Maf被定义为Tp特异因子;具有IL-4启动子的转录激活作用，C-Maf阴性小鼠，IL-4生成受阻，但IL-5，IL-13表达正常，因而仍能产生正常水平IgE，此外，另一些转录因子：NF-KB，NF-AT，c/EBPB和AP-1对于Tp基因表达亦是十分重要的。

2、炎症细胞黏附机制

由于细胞因子激活毛细血管(静脉端)内皮微结构，也包括气道上皮，导致黏附分子活性增加，包括有E-选择素家族中的内皮-白细胞黏附分子-1，球蛋白超级家族中的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)等，促进了各种白细胞在毛细血管壁的聚集，附壁及迁徙，导致炎症细胞在气道内聚集。

3、气道上皮与基质相互作用的机制

在哮喘的气道，可见支气管上皮细胞高度异常;结构上的改变包括柱状上皮细胞从它们附着的基底部分离，功能上的改变包括前炎因子，生长因子以及系列炎性介质生成酶的表达增加，在损伤的上皮结构下方，有上皮下成纤维细胞的增生，以及由此引起间质胶原沉积增厚及上皮下基底膜密度的增强，哮喘气道上皮此种特征性病理改变，可能是与调节上皮损伤修复的主要生长因子——表皮生长因子(EGF)受体受损，继而由此介导了上皮非正常修复有关，表皮生长因子受体的表达异常可能引起生长因子群之间的平衡改变，如促进表皮生长的EGF生成减少而使转移生长因子(TGF)表达增高，后者可促进基质成纤维细胞与平滑肌细胞增殖，此外一些参与气道收缩及重塑的重要因子如内皮素-1，还具有促进炎症因子表达的效应，使上皮修复持续活跃并趋向一种非正常愈合的过程，在Tp细胞因子局部内环境的协同作用下，上皮间充质营养单位之间的交流发生改变，上皮下成纤维细胞被活化使过量基质沉积，不仅如此，活化的上皮细胞与上皮下成纤维细胞还可生成释放大量的炎性介质，导致气道重塑，并向全气道扩展，由此推测，保护气道黏膜，恢复正常上皮细胞表型，可能在未来哮喘治疗中占有重要地位。

4、气道的神经调节机制

哮喘病人的气道对外界刺激的反应阈降低，过去认为：副交感神经系统的兴奋性增高与气道高反应性有关，进一步研究证实，气道的神经调节除了经典的胆碱能和肾上腺能神经系统外，还存在着非胆碱能，非肾上腺能神经系统，这些神经末梢可释放一些神经肽类，其中P物质，神经激肽A，神经激肽B，降钙素基因相关肽等可引起支气管平滑肌收缩，黏液分泌过度，血管通透性增强;另一些介质包括血管活性肠肽(VIP)及氧化亚氮(NO)可使支气管平滑肌舒张，此中NO的作用日益受到重视，在正常情况下主要产生构建型NO(cNO)，在哮喘发病过程中，细胞因子刺激气道上皮细胞产生的诱导型NO(iNO)，则可使血管扩张，加重炎症过程。

5、病理

广泛的气道狭窄是产生哮喘临床症状最重要的基础，气道狭窄的机制包括：支气管平滑肌收缩，黏膜水肿，慢性黏液栓形成，气道重塑及肺实质弹性支持的丢失。

哮喘发病早期或急性发作时产生的气道狭窄，多为气道平滑肌收缩和黏膜水肿，此时很少发现器质性改变，气道狭窄有较大的可逆性;随着病情持续，黏膜水肿进一步发展，且由于炎性细胞特别是嗜酸性粒细胞聚集，黏液分泌亢进，可出现慢性黏液栓形成，此时临床症状持续且缓解不完全，若哮喘反复发作，即可进入气道不可逆阶段，主要表现为支气管平滑肌肥大，气道上皮细胞下的纤维化及气道重塑，及周围肺组织对气道的支持作用消失，此时即使用大剂量皮质激素，效果仍较差。