丙肝病因

(一)发病原因

HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒,1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功,HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒,HCV属披膜病毒科,其生物性状,基因结构与黄病毒,瘟病毒近似,目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒,直径30～60nm,HCV基因组是一长的正链,单股RNA,长约9.5Kb,HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF),编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构:含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5).

HCV是RNA病毒,较易变异,不同地区的分离株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同,根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型,目前HCV基因分型尚无统一标准,统一方法,Okamoto将HCV分为Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ四个基因型,按其分型,大部分北美,欧洲HCV株属Ⅰ型,日本主要为Ⅱ型,亦有Ⅲ型及Ⅳ型,我国据王宇报道,北方城市以Ⅱ,Ⅲ型为主,南方城市则90%以上为Ⅱ型.

(二)发病机制

1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关,慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强,使用干扰素治疗后,随血清中HCV RNA含量的减少,其血清中ALT水平也逐渐下降,以上结果提示HCV可能存在直接致病作用,然而,免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关,Groff等研究发现,肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在,HCV颗粒,肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关,而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关,也说明HCV具有直接细胞致病作用,HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制,引起肝细胞结构和功能改变,或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关,HCV无症状携带状态的存在,似乎暗示HCV无直接致病作用,但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性HCV携带者"肝组织存在不同程度的病变和炎症,其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关,说明无症状携带状态较少见,并进一步支持HCV具有直接致病作用.

2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚,有时可形成淋巴滤泡,对比研究认为较乙型肝炎明显,淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关,一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞,其中许多有活动性表位(epitope),显示为激活状态,电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触,提示它对肝细胞的毒性损伤,Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高,在慢性丙型肝炎,细胞毒作用主要由T细胞所致,相反,在自身免疫性肝炎患者,免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞,慢性HBV感染中,非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用,HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞,提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用,慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白,E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇,这种识别受HLA-I类限制,也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用,另有研究表明,绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇,CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关,TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用,HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应,提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞.

HCV RNA的E1,E2/NS为高变区,在体内很容易发生变异,并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1,E2/NS蛋白)决定簇的改变,Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇,并攻击破坏肝细胞,这就是HCV RNA变异率越高,其肝组织炎症越严重的原因,也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用.

3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征:

①非特异性免疫障碍,例如混合性冷凝球蛋白血症,干燥综合征和甲状腺炎等.

②血清中可检出非特异性自身抗体,如类风湿因子,抗核抗体和抗平滑肌抗体.

③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性.

④可出现抗-GOR;

⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似,故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与,但抗-HCV,抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系,及其致病意义等均有待进一步研究.

4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义 细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导,Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时,Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织,特别是门汇区周围,HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度,肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关,说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一.

HCV感染的发病机制是复杂的,许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明.

与其他类型肝炎相比,丙型肝炎具有其特征性病理改变,主要有以下几点:

①汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性,周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征,具诊断价值.

②早期病例可见血窦炎性细胞浸润,但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在.

③肝细胞坏死较轻,范围比较局限,而且出现较晚.

④窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显,并且出现较早,这可能是更易发展为肝硬化的原因之一.

⑤肝细胞脂肪变性多见,脂肪空泡可为大泡性或小泡性.

⑥肝细胞嗜酸性变呈片状,出现于非炎性反应区.