小儿急性淋巴细胞性白血病治疗

1.原则

联合化疗是白血病治疗的核心，并贯彻治疗的始终，其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症， ALL化疗的主要原则是按临床危险型选择不同强度的治疗方案，强调早期连续合理强烈化疗和坚持长期持续化疗，同时给予鞘内化疗预防CNSL的发生，化疗过程中应密切观察，进行有效的对症治疗和并发症的预防和治疗，包括瘤细胞性栓塞，肿瘤溶解综合征，水，电解质平衡，贫血，出血，DIC，各脏器特别是心，肝，肾正常功能的维持，各种感染及各种化疗药物毒性反应的防治，同种异体造血干细胞移植适用于难治性及复发性病例，宜在CR后进行移植。

2.ALL化疗

包括诱导缓解治疗，缓解后巩固治疗，CNSL预防性治疗，再诱导治疗，维持和定期强化治疗。

(1)白血病的缓解标准是： ①完全缓解(CR)： A.临床无贫血，出血，感染及白血病细胞浸润表现， B血象：血红蛋白>90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板>100×109/L， C.骨髓象：原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)<5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常， ②部分缓解：临床，血象及骨髓象3项中有1或2项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞<20%， ③未缓解：临床，血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞>20%，其中包括无效者。

(2)缓解治疗：此阶段治疗目的是在白血病细胞还没产生耐药前，用化疗的方法迅速最大限度去杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能同时避免发生致命的化疗药物毒性反应及感染，通常用几种药物联合化疗能杀死99%的白血病细胞，恶性细胞从1012减少至108，使骨髓中原幼淋<5%即达到CR，小儿ALL的诱导缓解治疗中应用2种药物VP使90%以上小儿获CR，加L-ASP，CR率仅稍有提高，在高危小儿ALL治疗中用四，五种药联合化疗，CR率虽然不增加，并且增加了药物毒性带来的风险，但主要的是减少复发，提高长期EFS率，此阶段支持治疗是保证强化疗顺利进行的关键，需合理输注红细胞，血小板和非格司亭(G-CSF)，预防和治疗感染，使病人能安全度过骨髓抑制期， ALL诱导缓解治疗首选国内外常用的标准方案VDLP方案：即长春新碱(VCR)1.5mg/m2，每周1次×4次;柔红霉素(DNR)30mg/m2，每周1次，共2～3次(HR-ALL用3次，SR-ALL用2次);门冬酰胺酶(L-Asparaginase，L-ASP)6000～10000U/m2，隔天1次，共6～8次(HR-ALL用8次，SR-ALL用6次);泼尼松(Prednisone)每天60mg/m2，分3次口服，共28天，减停7天，95%病人在28～35天时能达完全缓解(CR)，白血病达缓解后如没有进一步的治疗，剩下108白血病细胞将增殖，导致复发，在CR后进一步减少残留白血病细胞的治疗包括巩固治疗，维持治疗及中枢神经系统预防性治疗。

(3)缓解后巩固治疗：巩固治疗或后期强化疗指在CR后立即进行几个疗程的强烈化疗，早期强化疗在用哪些药物联合巩固，强度上各治疗组尚无统一的方案， BFM治疗组在维持治疗早期再重复诱导缓解方案VDLP，美国SJCRH则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改进了高危型ALL的预后，推荐用CAT方案，环磷酰胺(CTX)800～1000/m2第1天，阿糖胞苷(Ara-C)每天100mg/m2×7天，2次/d(每12个小时1次)，皮下注射，硫鸟嘌呤(6-TG)或巯嘌呤(6-MP)，每天75mg/m2，晚间顿服×7天;HR-ALL时可采用中，大剂量阿糖胞苷(Ara-C)，1～2g/m2，每12个小时1次×(4～6)次，环磷酰胺(CTX)和巯嘌呤(6-MP)同上。

(4)CNSL及其他髓外白血病预防：由于体内存在“血-脑脊液屏障”和“血睾屏障”等白血病细胞的天然药物性庇护所，髓外白血病的复发直接影响白血病的存活时间，导致全身复发，因此庇护所预防性治疗日益受重视，若不进行庇护所预防，有40%的小儿ALL在CR后3年内发生CNSL，CNSL占小儿ALL复发的75%，男孩7.7%发生睾丸白血病，CNSL发生是因为中枢神经系统是白血病细胞的庇护所，往往微量白血病细胞在诊断ALL时已潜入，由于血脑屏障的存在，常用的化疗药物如长春新碱(VCR)，柔红霉素(DNR)，阿糖胞苷(Ara-C)，环磷酰胺(CTX)，门冬酰胺酶(L-ASP)等不易透过血脑屏障杀灭脑脊液中的白血病细胞，而往往在脑膜上增殖并发生CNSL，继而导致骨髓及其他髓外复发，因此庇护所预防性治疗十分重要，应从化疗之初就开始并贯穿整个维持治疗，主要措施： ①采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和脑脊液中的药物浓度，可有效预防CNSL及睾丸白血病的发生，诱导治疗开始后2～5天起每周鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)，阿糖胞苷(Ara-C)，地塞米松(DX)“三联”化疗1次，共5～6次，以后每3个月1次至治疗结束，甲氨蝶呤(MTX)剂量为12.5mg/m2(最大12.5mg);阿糖胞苷(Ara-C)1mg/kg(最大50mg);地塞米松(DX)0～2岁为2.5mg，>2岁5mg， ②全身化疗药物中采用脑脊液浓度较高药物如依托泊苷(VPl6)和IDA，门冬酰胺酶(L-ASP)虽然不能直接通过血脑屏障，但也可减少脑脊液中门冬酰胺水平而起到杀死脑脊液白血病细胞作用， ③鞘内化疗：鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)和(或)阿糖胞苷(Ara-C)对预防和治疗CNSL有肯定的疗效,目前多主张按年龄的三联鞘注给药，大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在巩固治疗休疗结束后开始，每隔10～15天1次，用3次，以后每3个月1次，高危(HR-ALL)共用6～9次，低危(LR-ALL)共用4～6次，每次甲氨蝶呤(MTX)剂量为3000mg/m2，1/6静脉推注15min(不超过500mg)，余量于24h内均匀滴入，在推注后30～120min鞘内注入“三联”化疗，于治疗起第37小时用四氢叶酸钙(CF)151mg/m2共6～8次，首剂静注，以后可改每6小时1次口服，有条件者检测血浆MTX浓度(<0.1mol/L为无毒性浓度)，以调整四氢叶酸钙(CF)应用的次数和剂量，若44h时<1mol，68h时<0.1mol，则CIF用6次即可，否则要延长并增加解救剂量，预防毒性措施包括水化碱化，化疗前3天起口服碳酸氢钠0.5～1.0g，3次/d，化疗当天起用5%碳酸氢钠5ml/kg静滴，每天补液1/5张含钠溶液3000ml/m2，24h内均匀滴入，共4天，用药前肝，肾功能必须正常， ④颅脑放疗：放疗对小儿智力，生长发育的影响越来越多地引起人们的关注，因此目前大部分治疗组主张放弃颅脑放疗作为中枢神经系统预防治疗，在整个化疗过程中每2个月1次鞘注或大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)静注及同时鞘注，只对有CNSL发生高危因素的患儿进行颅脑放疗，而且放疗剂量由24Gy减至18Gy。

(5)再诱导治疗：一般在第3次大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX) 四氢叶酸钙(CF)10～14天起，HR-ALL的早期强化治疗分2个阶段，第1阶段用VDLP，与诱导治疗的不同之处是柔红霉素(DNR)和长春新碱(VCR)每周1次共2次，泼尼松剂量每天45mg/m2共14天，逐渐减量，7天内停药，口服，第2阶段用依托泊苷(VP-16)每次200mg/m2，阿糖胞苷(Ara-C)每次300mg/m2，每3天1次，共3次，静滴，SR-ALL的早期强化只用VDLP。

(6)维持治疗和定期强化治疗：如果在诱导缓解及CNSL预防后不再化疗，几周至几个月内，白血病就会复发，维持治疗目的是进一步减少白血病细胞，主要用药硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)，间断加用长春新碱(VCR)和泼尼松，这种治疗对60%～80%的标危ALL均有效并能很好地耐受，硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)的强度对治疗是否能成功很重要。

化疗中低的累计剂量伴随一个高复发率，在维持治疗中，白细胞计数控制在小于3.5×109/L的ALL复发少于白细胞高者，口服化疗药物的生物利用度有很大不同，这可能是导致失败的原因，口服标准剂量硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)后，血药浓度可有6～20倍之差，因此对每个个体进行血药浓度特别是细胞内药物浓度监测来调整硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)剂量很有必要，硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)生物利用度通过药时动力，因此晚上服药比早上好，对维持治疗中每隔4～12周加长春新碱(VCR)和VP有争论，北京儿童医院主张每隔4周加用这些药，后期强化治疗：许多治疗组主张在维持治疗早期加上再诱导缓解强化治疗，如BFM加上VDLP及硫嘌呤(6-MP)，阿糖胞苷(Ara-C)和环磷酰胺(CTX)，CCG用VALD，SJCRH则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)。

维持治疗时间：维持治疗需要多长时间是个有争议的问题，多数的ALL在临床CR一年内MRD阳性，第2年仍有许多病人呈现阳性，理论上讲治疗应继续直至铲除所有白血病细胞，为此所需时间无疑对每个病人都不同，一般总治疗时间2～3.5年，甲氨蝶呤(MTX)肌注20～30mg/m2，每周1次，共3周，同时巯嘌呤(6-MP)每天75mg/m2，共21天，口服;后接长春新碱(VCR)1.5mg/m2次，泼尼松剂量每天45mg/m2，共7天;如此每4周1个周期，周而复始，并根据个体外周血白细胞计数调整甲氨蝶呤(MTX)和巯嘌呤(6-MP)剂量，使白细胞计数维持在(2.8～3.0)×109/L，HR-ALL患儿每12个月用VDLP一疗程(同再诱导第一阶段)作为强化治疗，SR-ALL总治疗期限男孩为3年，女孩2.5年;HR-ALL则各延长6～12个月。

(7)CNSL治疗：按剂量“三联”鞘注化疗8次，隔天1次至脑脊液中肿瘤细胞消失(一般鞘注2～3次后脑脊液大多转阴)，以后每周2次至总共8次，如CNSL发生在骨髓CR期，则需在脑脊液转阴后增加1次全身强化治疗，以避免CNSL后全身复发，然后做全颅放疗(60Co或直线加速器)治疗，总剂量为18Gy，分成15次照射，对已有足够身高的大年龄患儿同时做全脊髓放疗，对小年龄患儿则在全颅放疗的同时增加鞘内化疗每周1次共2次，如起病时已有CNSL，则在再诱导治疗结束后做全颅，全脊髓放疗，放疗后每8周鞘注“三联”1次，直至终止治疗。

(8)睾丸白血病(TL)治疗：睾丸异常肿大，怀疑为TL时，最好能做活检以确诊，如为双侧TL，则做双侧睾丸放疗，总剂量为24～30Gy，若是单侧TL，可做病侧睾丸放疗(以病侧为主，但对侧常受影响)或病侧睾丸切除，如起病时已有TL，应按原治疗方案进行全身性诱导，巩固等治疗，在诱导结束后做TL局部治疗，若CR中发生TL，在治疗TL的同时，给予VDLDX和依托泊苷(VP-16) 阿糖胞苷(Ara-C)方案各1个疗程做全身治疗，以免由TL引发骨髓复发。

(9)并发症的预防及支持治疗：

①防止肿瘤细胞溶解综合征：淋巴细胞白血病细胞对化疗常十分敏感，在化疗开始时大量的肿瘤细胞被药物杀伤破坏溶解，因此而诱发肿瘤细胞溶解综合征，此种情况常发生在化疗刚开始1周内，主要表现为高尿酸血症，高血钾，高血磷，低血钠，低血钙等电解质紊乱，酸碱平衡失调和少尿，无尿，DIC等，为减慢肿瘤细胞溶解的速度，避免肿瘤细胞溶解综合征形成，对于外周血白细胞计数大于50×109/L者初始化疗应相对减弱，如仅给泼尼松(强的松)和长春新碱，在3～7天后才给予较强的化疗，对所有诱导期第1～2周的新病人均应给予3000ml/m2水化，5%碳酸氢钠5ml/kg碱化血液和尿液，监测电解质，尿酸，DIC指标，保证水，电解质平衡，以减少尿酸的形成，防止尿酸性肾小管栓塞所致的肾功能不全。

②预防感染：注意食品及环境卫生，减少感染机会，应用磺胺甲噁唑(SMZ) 25～50mg/(kg·d)，诱导期可全程应用，缓解后每周用3天，防止发生卡肺囊虫肺炎，静脉应用人血丙种球蛋白每次200～400mg/kg可能减少某些感染的机会，化疗期间禁止接种活疫苗，以避免疫苗散布感染，加强口腔和肛门护理，及时治疗如龋齿等潜在感染灶以减少内源性感染，及时处理浅表真菌感染以减少深部真菌感染。

③应用门冬酰胺酶(L-ASP)：应用门冬酰胺酶(L-ASP)时宜低脂饮食，减少合并急性胰腺炎的机会;注意血白蛋白水平，明显低下时及时补充，以避免低蛋白血症加重感染，定期进行心，肝，肾功能检查，避免脏器功能不全。

④应用造血刺激因子：适当应用造血刺激因子缩短骨髓抑制期，可能减少感染机会，可应用莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)，对缓解中病人在强化疗48h后根据化疗强度适时应用3～5μg/(kg·d)至白细胞>3.0×109/L。

⑤血制品应用：在贫血，出血的预防和治疗中十分重要。

(10)随访与病人管理：应将白血病治疗视为一个系统性工程，随访及病人管理是其中十分重要的部分，以保证按时实施治疗计划，要做到正确记录临床实验室检查结果和所有的治疗，详细向病人交代下一阶段的治疗计划及离院后的注意事项，未按时来院接受治疗及随访时主动与家长联系，减少失访者，以提高治愈率和统计的正确性。

3.复发的治疗：小儿ALL复发最常见的部位是骨髓，其次是中枢神经系统和睾丸，少见复发部位有淋巴结，胸膜腔，骨，皮肤等，美国SJCRH资料表明80%小儿ALL获长期存活，20%ALL在第1年内发生复发，从第2年到第4年复发每年为2%～3%，4年后不再发生，德国BFM研究表明若自诊断起活6年者无复发，则获长期存活和治愈是可能的，大多数复发是由于原来恶性克隆组织的再生，在治疗期复发的主要原因被认为是细胞产生了耐药，偶尔有复发的白血病细胞的MIC分型不同于诊断时的恶性克隆，另外一种是完全不同于白血病的继发肿瘤，北京儿童医院在1000余例小儿ALL治疗停止后4例病人发生肝癌，即继发肿瘤，复发经化疗有可能获第2次缓解，但取决于第1次持续完全缓解时间，第1次时间短于18个月者预后差，获第2次缓解很少超过数月，只有20%患儿获存活，患儿CCR时间超过18个月和那些经治疗后停药复发而且用不强烈的药获第1次缓解的约75%能获存活，复发部位也是治疗成败的重要条件，骨髓复发比单纯髓外复发差;男孩病理发现的睾丸白血病比明显临床睾丸复发治疗有效。

(1)骨髓复发：骨髓复发病人的治疗比初治者困难，如在治疗过程中复发，则需选择未用过的药物或加大剂量组成新的治疗方案，如用伊达比星(去甲氧柔红)，替尼泊苷，米托蒽醌，异环酰胺，阿柔比星(阿克拉霉素)等，停止治疗后的复发可采用原诱导方案如VDLD方案或加大药物剂量，患儿一旦获缓解，有条件者应做骨髓移植(BMT)，BMT后CCR可达20%，如无条件作BMT，需继续采用强维持及加强治疗，CNS预防治疗也是必不可少的。

(2)CNSL复发：尽管在ALL治疗中采取了CNSL预防治疗，仍有5%～10%患儿发生CNSL，CNSL可单独复发，也可伴骨髓复发或其他髓外复发，复发经常是无症状，患儿定期做CNSL预防性治疗——鞘内注射时，常规做脑脊液检查时发现，目前CNSL诊断标准为脑脊液白细胞计数>5/mm3伴细胞离心沉淀发现幼稚细胞;或CNS受累不伴脑脊液阳性发现;美国CCG研究表明脑脊液白细胞计数<5/mm3而发现TdT( )的幼稚细胞诊断也可成立，虽然90%CNSL患儿能获缓解，但CNSL复发往往同时或继发骨髓复发或其他髓外复发，因此长期存活仅20%～35%，影响患儿的存活因素有：单独CNSL;患儿CCR一年以上;CNSL复发前仅接受鞘注而未用放疗做CNSL预防治疗者预后均较好，对CNSL患儿先做三联鞘注，第1周3次，第2周2次，第3，4周各1次，同时对全身做强化疗，然后做头颅24Gy及脊髓12Gy照射，此后坚持每8周鞘注1次，国外有采用Ommaga贮存等，植入颅内，做脑室内化疗，药物直接注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺带来的痛苦，但有合并感染的危险。

(3)睾丸白血病：睾丸白血病复发多在CCR 2年后，停止化疗后复发者较多见，有研究表明在化疗后2～3年继续临床缓解者中有10%男孩有隐匿的睾丸白血病，单纯睾丸白血病如发生在接受化疗期间仅20%获3年的长期存活;在治疗后发生48%获长期存活;在停止化疗后发生者100%可获长期存活，睾丸白血病多无自觉症状，仅出现硬肿，开始多为一侧肿大，若不进行治疗可波及对侧，睾丸白血病的治疗主要是同时对两侧睾丸进行放疗，总量24Gy，同时需进行全身再诱导缓解治疗，治疗方案：国内外各治疗组治疗原则相同基础上根据各自种族，经济特点及临床经验有许多方案，目前国内常用方案：

①标危方案：

A.诱导缓解治疗：采用VDLD方案(28天)， VCR(V)：1.5mg/(m2·d)(最大量2mg/次)，静推，每周1次，共4次(d1，d8，d15，d22)， Dex(De)：6mg/m2口服，分3次，1～21天，第22天起减停1周， DNR(D)：30mg/(m2·d)，静注，1～2天， L-ASP(L)：5000U/(m2·d)，肌注，隔天，共8次，若第15天骨髓原，幼淋>5%，则追加L-ASP3针，化疗第15天复查骨髓，如未缓解，原，幼淋5%～20%，继续用L-ASP，同时追加DNR一次;如第28天仍未达CR即原，幼淋≥20%，为失败病例，应更换方案，如替尼泊苷 阿糖胞苷(Ara-C)或Idarubincin Ara-C等，用L-ASP结束后休息6天，化疗第29天并且中性粒细胞绝对值(ANC)≥1000时用以下巩固方。

B.巩固治疗(14天)：采用CAT方案，环磷酰胺(CTX)600mg/m2，静滴，于第1天水化碱化尿液，阿糖胞苷(Ara-C)100mg/m2，分2次(每12小时1次)肌注第1～7天， 6MP 75mg/m2，口服，每晚睡前1次，第1～7天，休息7天进行下一疗程治疗。

C.庇护所预防(30天)：采用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX) 四氢叶酸钙(CF)，当ANC≥1000，肝肾功能正常开始给药，按3g/(m2·d)，每隔10天为1个疗程共3疗程，总量1/5：氨甲蝶呤(MTX)静推，其余4/5(不超过500mg/次)在6h内均匀滴注，于静推氨甲蝶呤(MTX)后2h鞘注1次，于静推氨甲蝶呤(MTX)后36h予CF解救，第一次CF剂量为30mg/m2/次，静推，以后CF 15mg/(m2·d)，口服，每6小时1次：42h，48h，54h，60h，66h，72h，共7次，用大剂量氨甲蝶呤(HD-MTX)同时用VP一周[VCR 1.5mg/(m2·d)，Pred 40mg/(m2·d)]，当天及次日需水化碱化尿液，予5%NaHCO3 80～100ml/m2静注，使尿pH≥7，同时予充分的液体2000～3000ml/(m2·d)。

D.早期强化治疗(21天)：替尼泊苷 150mg/(m2·d)，静注;同时用阿糖胞苷(Ara-C)300mg/(m2·d)，静注，隔2天1次，共3次，疗程结束后一般需休息2周，血象才能恢复。

E.维持治疗：VCR Dex及硫嘌呤(6-MP) 氨甲蝶呤(MTX)，序贯治疗：第1周用VCR 1.5mg/(m2·d)，静注1次，Dex 6mg/(m2·d)，口服×7天，第2～4周硫嘌呤(6-MP)75mg/(m2·d)，每晚睡前口服1次×3周，氨甲蝶呤(MTX)20mg/(m2·d)，口服或静点，每周1次×3周。