自然流产病因

胚胎染色体异常(20%)：

染色体异常是自然流产最常见的原因，国内外文献报道，在自然流产中，46%～54%与胚胎染色体异常有关，根据Warburton等总结，流产发生越早，胚胎染色体异常的频率越高，染色体异常包括数量异常和结构异常，在数量异常中染色三体居第1位，占52%，除1号染色三体未见报道外，各种三体均有发现，其中以13，16，18，21及22号染色体最常见，16三体约占1/3;第2位是45，X单体，约占19%，是仅次于三体的较常见的染色体异常，如能存活，足月分娩后即形成特纳综合征，三倍体常与胎盘的水泡样变性共存，不完全水泡状胎块的胎儿可发育成三倍体或第16号染色体的三体，流产较早，少数存活，继续发育后伴有多发畸形，未见活婴，四倍体活婴极少，绝大多数极早期流产，染色体异常结构异常主要是染色体易位(3.8%)，嵌合体(1.5%)等，染色体倒置，缺失和重叠也见有报道。

从流行病学角度看，流产发生率随着妇女年龄的增加而升高，因此，有人认为胚胎染色体异常可能与孕妇年龄有关，但是已有研究表明，除了21三体与母体年龄较大有关外，其他三体与母亲年龄无关。

母体因素(25%)：

(1)夫妇染色体异常：早在1960年，Schmiel等就已发现习惯性流产与夫妇染色体异常有关，国内外文献报道，习惯性流产者夫妇染色体异常发生频率为3.2%，其中多见的是染色体相互易位，占2%，罗伯逊易位占0.6%，国内资料证明，复发性流产夫妇染色体异常发生频率为2.7%。

(2)内分泌因素：

①黄体功能不良：黄体中期孕酮峰值低于9ng/ml，或子宫内膜活检与月经时间同步差2天以上即可诊断为黄体功能不良，高浓度孕酮可阻止子宫收缩，使妊娠子宫保持相对静止状态;孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产，孕期孕酮的来源有两条途径：一是由卵巢黄体产生，二是胎盘滋养细胞分泌，孕6～8周后卵巢黄体产生孕酮渐渐减少，之后由胎盘产生孕酮替代，如果两者衔接失调则易发生流产，孕酮分泌不足与流产密切相关，在习惯性流产中有23%～60%的病例存在黄体功能不全。

②多囊卵巢：有人发现在习惯性流产中多囊卵巢的发生率可高达58%，而且其中有56%的患者LH呈高分泌状态，现认为多囊卵巢高浓度的LH可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成，从而影响受精和着床过程。

③高催乳素血症：高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能，高催乳素血症的临床主要表现为闭经和泌乳，当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全。

④糖尿病：Milis等的前瞻性研究表明，糖尿病患者妊娠早期(21天内)血糖控制良好者，流产的发生率与非糖尿病组无差异，但血糖控制不良者流产发生率可高达15%～30%，另外，妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危险因素。

⑤甲状腺功能：以往认为甲状腺功能减退或亢进与流产有关，但是这一观点一直存在争议。

生殖器官解剖因素(20%)：

(1)子宫畸形：子宫畸形如单角子宫，双角子宫，双子宫，子宫纵隔等，可影响子宫血供和宫腔内环境造成流产。

(2)Asherman综合征：由宫腔创伤(如刮宫过深)，感染或胎盘残留等引起宫腔粘连和纤维化，宫腔镜下做子宫内膜切除或黏膜下肌瘤切除手术也可造成宫腔粘连，子宫内膜不足可影响胚胎种植，导致复发性流产，宫腔镜有助于本征的诊断，Romer等用宫腔镜对一组病例进行检查，发现不全流产和过期流产后的病例宫腔粘连的发生率约为20%，复发性流产病例高达50%。

(3)宫颈功能不全：宫颈功能不全是导致中，晚期流产的主要原因，宫颈功能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛，由于存在解剖上的缺陷,随着妊娠的进程子宫增大，宫腔压力升高，多数患者在中，晚期妊娠出现无痛性的宫颈管消退，宫口扩张，羊膜囊突出，胎膜破裂，最终发生流产，宫颈功能不全主要由于宫颈局部创伤(分娩，手术助产，剖宫，宫颈锥形切除，Manchester手术等)引起，先天性宫颈发育异常较少见;另外，胚胎时期接触己烯雌酚也可引起宫颈发育异常。

(4)其他：子宫肿瘤可影响子宫内环境，导致流产。

生殖道感染(15%)：

有一些生殖道慢性感染被认为是早期流产的原因之一，能引起反复流产的病原体往往是持续存在于生殖道而母体很少产生症状，而且此病原体能直接或间接导致胚胎死亡，生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前，过此时期，胎盘与蜕膜融合，构成机械屏障，而且随着妊娠进程，羊水抗感染力也逐步增强，感染的机会减少。

(1)细菌感染：布鲁菌属(Brucella)和弧菌属(campylobacter)感染可导致动物(牛，猪，羊等)流产，但在人类还不肯定，有人认为李司忒菌(Listeria monocytogens)与相关性流产有一定的关系，但缺乏确切的证据。

(2)沙眼衣原体(chlamydia trachomatis)：文献报道，妊娠期沙眼衣原体感染率为3%～30%，但是否直接导致流产尚无定论。

(3)支原体：流产患者宫颈及流产物中支原体的阳性率均较高，血清学上也支持人支原体(mycoplasma hominis)和解脲支原体(ureaplasma urealyticlum)与流产有关。

(4)弓形虫(toxoplasma)：弓形虫感染引起的流产是散发的，与习惯性流产的关系尚未完全证明。

(5)病毒感染：巨细胞病毒(cytomegalovirus)经胎盘可累及胎儿，引起心血管系统和神经系统畸形，致死或流产，妊娠前半期单纯疱疹(herpes simplex)感染流产发生率可高达70%，即使不发生流产，也易累及胎儿，新生儿，妊娠初期风疹病毒(rubella virus)感染者流产的发生率较高，人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染与流产密切相关，Temmerman等报道，HIV-1抗体阳性是流产的独立相关因素。

免疫因素(10%)：

免疫因素引起的流产特别是复发性流产，习惯性流产可分为2种，即自身免疫型和同种免疫型，自身免疫型通常可从患者体内检出各种自身抗体，主要是抗磷脂抗体，同种免疫型患者经病因筛查，排除常见的病因，故又称不明原因性习惯性流产;此类主要与妊娠期生理防护性免疫反应不良，免疫抑制因子或封闭因子不足有关，最终胚胎遭受免疫损伤，导致流产。

(1)自身免疫型：自身免疫型习惯性流产主要与患者体内抗磷脂抗体(antiphospholipide antibody)有关，部分患者同时可伴有血小板减少症和血栓栓塞现象，这类病人可称为早期抗磷脂抗体综合征(antiphospholipide antibody syndrome)，另外，自身免疫型习惯性流产还与其他自身抗体有关。

抗磷脂抗体的成分：抗磷脂抗体是一种自身免疫性抗体，其中包括狼疮抗凝因子(LAC)，抗心磷脂抗体(ACL)，抗磷脂酰丝氨酸抗体(APSA)，抗磷脂酰肌醇抗体(APIA)，抗磷脂乙醇胺抗体(APEA)及抗磷脂酸抗体(APAA)等，在多种自身免疫病中可以同时检出几种抗体;其中以抗心磷脂抗体和狼疮抗凝因子最具代表性和临床意义，抗心磷脂抗体有3种类型：IgG，IgA，IgM;其中以IgG最具临床意义。

(2)同种免疫型：现代生殖免疫学认为，妊娠是成功的半同种移植过程，孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化，从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受，而不发生排斥反应，使妊娠得以继续。

易感基因或单体：近年来，有学者认为习惯性流产患者可能存在易感基因或单体，根据遗传学理论推断，人类基因组中存在临床的易感基因或单体;而且，这种易感基因或单体可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁的其他基因，含有流产易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态，不能刺激母体免疫系统产生封闭因子，各国学者报道的易感基因或单体存在的位点或部位有所差异，这可能与HLA的种族特异性有关。

(3)子宫局部免疫：目前研究表明，正常妊娠时子宫蜕膜局部出现明显的适应性反应，NK细胞亚群发生表型转换，即从CD56 CD16-型(杀伤型)为主转换成CD56 CD16 型(分泌型)为主，分泌型NK细胞可以分泌一些细胞因子，如TGF-β等，这些细胞因子对子宫局部的免疫调节，起着免疫营养或免疫抑制作用，我们研究发现，习惯性流产患者子宫局部生理性免疫反应不足，NK细胞仍然以杀伤型为主，这可能直接与该病发病有关。